近日，由首都医科大学附属北京朝阳医院张栋教授、附属北京友谊医院田丹和宗晔副教授联合在《Gastroenterology》发表题为“Perforin Generated by CD8+ T Cells Exacerbates IBD-Induced Depression by Promoting CXCL9 Production in Intestinal Epithelial Cells”的研究论文，并被以封面文章形式特别推荐。结果显示，炎症性肠病患者及动物模型中， CD8+ T细胞产生的穿孔素与抑郁严重程度密切相关，机制研究发现穿孔素通过刺激肠上皮细胞产生CXCL9，引发海马神经元内质网应激，加重抑郁。附属北京友谊医院研究实习员黄诗扬、博士生潘乐涵、庞姝以及中科院生物物理所助理研究员郭晖为共同第一作者。张栋教授(末位通讯) 、田丹副教授和宗晔副教授为共同通讯作者。

炎症性肠病（IBD）是一种以肠道慢性炎症为特征的疾病，约25.2%的IBD患者伴发抑郁症状，尤其在疾病活动期，抑郁发生率高达38.9%，影响患者疾病进程及生活质量。近年来研究指出，肠道免疫系统与大脑功能之间存在复杂的“肠脑轴”交互，可能是IBD患者易发抑郁的关键因素，但其具体机制仍不清楚。

研究团队揭示了结肠CD8+ T细胞产生的穿孔素在促进IBD诱导抑郁中的作用。通过对IBD患者及小鼠结肠炎模型的分析，团队发现抑郁症状严重程度与CD8+ T细胞中穿孔素水平呈显著正相关。敲除CD8+ T细胞中的穿孔素表达不仅可减轻结肠炎小鼠的肠道炎症，也可明显改善小鼠的抑郁样行为。机制研究显示，CD8+ T细胞来源的穿孔素可与颗粒酶B协同刺激肠道上皮细胞表达CXCL9，后者通过血液循环进入脑脊液和海马脑区，通过其受体CXCR3-HSPA5轴诱导海马神经元的内质网应激，从而引发抑郁。CXCL9中和抗体可以显著缓解小鼠的抑郁样行为，但对结肠炎症状无影响。这些结果表明，穿孔素通过促进CXCL9的产生来加重IBD诱导的抑郁。

上述发现从分子层面阐明了肠道免疫异常如何“远程操控”大脑功能，不仅深化了对肠脑轴的科学认知，更为临床转化奠定了重要理论基础。未来，靶向穿孔素或CXCL9的干预策略或能打破传统抗抑郁治疗的局限，为改善IBD患者身、心健康提供“双管齐下”的解决方案。

该研究受国家自然科学基金（82270606、82171823、82300618）、北京市教育委员会科学研究计划项目（KZ202210025036）、首都医学科学创新中心科研项目（CX24PY16）、北京市医管局登峰人才计划（DFL20220103）、青年北京学者（035）、国家科技攻关计划（2015BAI13B09）、北京市自然科学基金（7232035）等项目资助。

张栋，研究员、消化病学系及免疫学系教授、博士生导师，首都医科大学附属北京朝阳医院医学研究中心主任。主要研究方向为移植排斥、自身免疫性疾病及炎症相关性疾病的免疫学发病机制及免疫治疗。入选青年北京学者、北京市项目人才、北京市卫生系统高层次卫生技术人才（学科带头人）、北京市医管中心“登峰”计划等。承担国家自然科学基金、北京自然科学基金、北京市教委联合基金等多项课题；以通讯作者在《Blood》《Gastroenterology》《Science Bulletin》等高水平期刊发表多篇论文。

田丹，副研究员、副教授、博士研究生导师，首都医科大学附属北京友谊医院国家消化中心普外分中心普外实验室副主任（主持工作），“消化健康”全国重点实验室PI。主要研究方向为非经典T细胞的肠道免疫和肿瘤免疫的基础研究。承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市“科技新星”、北京市医管局-青苗人才计划等。以第一/通讯作者在《Gastroenterology》《Nature Communications》《Journal of Autoimmunity》等高水平期刊发表论文10余篇。获世界免疫学大会“Travel Award”奖、北京免疫学会“青年学者奖”、首都医科大学“自然科学二等奖”等。

宗晔，主任医师，副教授，硕士研究生导师，首都医科大学附属北京友谊医院消化分中心消化三科主任。主要从事消化系统疾病的诊断与治疗，尤其炎症性肠病、疑难肠病的诊断与治疗以及是消化道早期肿瘤的内镜下诊断与治疗。承担国家自然科学基金青年项目、北京市215人才项目以及北京市医管局消化协同中心特色项目，参与科技部国家重点研发项目，并参与多项指南的制定。在《Gastroenterology》《World Journal of Gastroenterology》《Gene》等杂志发表英文论文10余篇。

撰稿：张栋

排版：王婉婷

审核：杨旗