近日，首都医科大学基础医学院郑君芳教授团队在国际顶级学术期刊《Molecular Cell》发表题为“YTHDC1 lactylation regulates its phase separation to enhance target mRNA stability and promote RCC progression”的研究论文，并被选为当期封面文章。该研究揭示了乳酸化修饰通过增强RNA结合蛋白m6A阅读器YTHDC1的相分离能力，保护其靶mRNA转录本不被polyA尾部外泌体靶向(PolyA eXosome Targeting connection,PAXT)外切复合体降解，从而驱动肾癌进展，为肾癌治疗提供新靶标。基础医学院戴晨昀博士为第一作者，郑君芳教授为通讯作者。

乳酸化修饰的调控机制近年来成为研究热点，可调节多种生理病理过程，包括肿瘤进展过程。肾癌作为常见的实体瘤之一，处于更易发生乳酸化的低氧高乳酸的微环境。然而，乳酸化修饰在肾癌进展中的作用和分子机制尚不清楚。

该研究基于泛乳酸化修饰抗体发现，肾癌组织中乳酸化水平升高，并与肾癌进展相关，表明乳酸化修饰在肾癌进展中发挥关键作用。通过对低氧处理的肾癌细胞进行乳酸化修饰组学分析，发现低氧后上调的差异乳酸化蛋白主要富集于RNA加工相关通路，其中关键的蛋白为m?A阅读蛋白YTHDC1，K82位点为关键修饰位点，其乳酸化水平受到酰基转移酶p300和去乙酰化酶HDAC3调控。低氧通过增强p300与YTHDC1的相互作用，显著提高K82la水平。为探究YTHDC1 K82la的功能，研究团队构建了模拟去乳酸化（K82R）和高乳酸化（K82T）的突变体细胞系和异种移植模型。结果表明K82la高表达的肾癌细胞其迁移和侵袭更强，形成的移植瘤体积和重量显著增加，肺转移能力增强；而去乳酸化突变则抑制这些恶性表型。临床样本中，YTHDC1 K82la水平与肾癌患者不良预后相关，证实YTHDC1 K82la具有显著的促肿瘤作用。YTHDC1的K82位于N端内在无序区（IDR），而IDR是介导相分离的关键区域。机制研究发现，缺氧诱导的乳酸化可促进YTHDC1通过液-液相分离形成更大的核凝聚体。YTHDC1 K82la通过增强与致癌基因BCL2和E2F2 mRNA的结合，将其包裹于凝聚体中，避免被PAXT外切复合体降解，从而维持其稳定性和高表达。回补实验表明，E2F2和BCL2可部分逆转K82R突变体对肾癌恶性表型的抑制。

该研究通过乳酸化修饰组学技术研究了肾癌低氧下的蛋白乳酸化修饰谱，首次揭示YTHDC1 K82乳酸化通过相分离调控靶mRNA稳定性的新机制，深化了领域内对非组蛋白乳酸化在肿瘤代谢-翻译后修饰-相分离-转录调控网络的理解，为理解基因转录的时空调控提供了新的视角，并为开发靶向乳酸化或YTHDC1的治疗策略提供了理论依据。

图 YTHDC1乳酸化促进肾癌的进展机制示意图

本研究获得国家自然科学基金（82172923）、北京市科技新星交叉项目（20230484483）等项目资助。

通讯作者简介

郑君芳，教授、博士生导师。研究方向为肿瘤进展机制及肿瘤标志物的鉴定。曾获北京市科技新星，北京市优秀人才，北京市属高等学校青年拔尖人才项目。主持多项国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目等，以通讯作者在《Molecular Cell》《Oncogene》《Cell Death & Disease》《Free Radic Biol Med》等期刊发表多篇论文。

撰稿：郑君芳

排版：王婉婷

审核：王伟